目的:骨质疏松症以骨量减低和骨组织微结构损坏为特征,常引发脆性骨折。骨密度低是导致骨折的关键危险因素。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,CysC)是肾小球滤过率的内源性标志物,与骨密度呈负相关,可能是骨质疏松症的潜在危险因素。本研究旨在通过队列分析和孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析相结合的方法,探究CysC与骨质疏松症和骨折在普通人群中的关联和潜在的致病机制。方法:利用英国生物银行的大规模前瞻性队列数据和欧洲人群的全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)汇总统计数据(严格设置排除标准:非白人种族、甲状腺疾病、胃肠功能障碍、肾脏疾病、类风湿性疾病、恶性肿瘤、慢性感染或炎症性疾病、糖尿病和高血压等特殊疾病人群,以及正在服用影响骨代谢药物者)。采用多变量线性回归、Logistic回归和Cox比例风险模型分析CysC与骨密度、骨质疏松症和骨折发生风险的关系。所有分析均采用3个递进模型调整混杂因素:3种不同模型进行分析:模型1调整人口学特征和生活方式因素,模型2在模型1基础上进一步调整肾功能,模型3在模型2基础上调整体力活动水平。通过限制性立方样条模型探究其非线性关系,并使用MR分析评估CysC与骨质疏松症及骨折之间的因果关联。结果:多变量分析显示,在调整基本变量后(模型1),总研究参与者中CysC与估计骨密度(estimated bone mineral density,eBMD)不存在相关性,但是在经过性别分层的男性和女性中均呈显著负相关(均P<0.001)。在调整肾功能(模型2)和体力活动水平(模型3)后,总研究参与者中CysC与eBMD开始呈负相关(P<0.001)。此外,多变量Logistic回归均显示CysC浓度与骨质疏松风险呈显著正相关(P<0.01),这种关联在所有分析模型中均保持稳定。在所有人群和模型中,多变量Cox回归分析结果均显示Q4组的CysC
